คนไข้มีบุตรยาก โดยเฉพาะคนที่เคยผ่านกระบวนการทำเด็กหลอดแก้วน่าจะพบว่าทำไมมันมียาหลายชนิดเหลือเกิน แค่จะใช้ให้ถูกก็ยากแล้ว แถมแต่ละตัวเป็นยาอะไรบ้างก็ไม่รู้ ถามหมอก็ไม่กล้าถาม หาใน internet ก็ไม่เจอ หรือเจอก็อ่านแล้วยังงง ๆ ใช่ไหมครับ วันนี้หมอจะมาแนะนำอย่างละเอียดเลย ใครใช้ยาอะไรอยู่บ้างมาหาตามได้เลยจ้า โดยปกติการรักษามีบุตรยากแบ่งเป็นส่วนหลัก ๆ 2 ส่วน ได้แก่ การสร้างตัวอ่อน และ การย้ายตัวอ่อน ยาที่ใช้ในแต่ละส่วนก็จะแตกต่างกันออกไป ดังแสดงในรูปภาพที่ 1 

Clomiphene citrate คือยาในกลุ่ม Selective Estrogen Receptor Modulator (SERMs) ชนิดหนึ่ง ทำงานโดยไปจับกับตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจนที่จำเพาะเจาะจงที่อวัยจะต่าง ๆ ทำให้ออกฤทธิ์ได้ทั้งกระตุ้นตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน (estrogen receptor agonist) และยับยั้งการทำงานของตัวรับเอสโตรเจน​​ (estrogen receptor antagonist) ขี้นอยู่กับการออกแบบโมเลกุลของยา ยาอื่น ๆ ที่มีที่ใช้ในกลุ่มนี้เช่น tamoxifen  (ใช้รักษามะเร็งเต้านม), ospemifene (ใช้รักษาอาการช่องคลอดฝ่อลีบในสตรีวัยทอง)​ 

Clomiphene citrate ออกฤทธิ์โดยไปจับกับตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจนที่ hypothalamus และ pituitary เป็น estrogen antagonist (เหมือนหลอกให้สมองส่วนที่ควบคุมการสร้างฮอร์โมนกระตุ้นไข่ว่าฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำ) ทำให้มีการสร้างฮอร์โมน FSH เพิ่มขึ้น และทำให้ไข่โตขึ้นและอาจมีจำนวนถุงไข่ที่ขึ้นมามากกว่า 1 ฟองนั่นเอง ยาที่มีจำหน่ายมี preparation เดียวคือเป็นเม็ด 50 mg โดยขนาดยาใช้ได้ตั้งแต่ 1-3 เม็ดต่อวัน โดยปกติจะเริ่มวันที่ 3 ของรอบเดือน รับประทานเป็นเวลา 5 วัน (ขึ้นกับหมอแต่ละคน ปกติหมอก็ไม่ได้เริ่มวันที่ 3 ทุกรายจ้า)

ข้อเสียของ clomiphene citrate คือ ออกฤทธิ์ยับยั้งตัวรับเอสโตรเจนที่เยื่อบุมดลูก ทำให้ผนังมดลูกบางได้ นอกจากนี้ไข่อาจจะตกไวกว่าปกติได้ 25-50% นอกจากนี้ยาอาจตกค้างทำให้มีผลกับรังไข่ได้ในรอบเดือนต่อมา 

ปัจจุบันมีหลายยี่ห้อครับ ดังแสดงในรูปภาพที่ 2 ได้แก่ Ovimum, Ova-mit และ Duinum

• • • Letrozole

Letrozole คือ ยาในกลุ่ม aromatase inhibitor หรือยังยั้งการทำงานของเอนไซม์ aromatase ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่เปลี่ยนให้ฮอร์โมนเพศชาย (testosterone) เปลี่ยนเป็นเอสโตรเจน เมื่อเอนไซม์นี้ถูกยังยั้งจึงทำให้ระดับเอสโตรเจนลดลง ส่งผลทำให้มีการสร้าง FSH มากขึ้นไปกระตุ้นการเจริญของถุงไข่อีกที letrozole มีข้อบ่งชี้ในการรักษามะเร็งเต้านม แต่เนื่องจากมีงานวิจ้ยในการนำ letrozole มาใช้ในการกระตุ้นไข่มากแม้ว่าบริษัทยายังไม่ได้เอาข้อบ่งชี้นี้ไปขึ้นทะเบียนในการใช้ยา 

Letrozole มีขนาดเดียวคือเม็ดละ 2.5 mg ขนาดทั่วไปใช้วันละ 1-3 เม็ด เป็นเวลา 5 วัน เช่นเดียวกับ clomiphene citrate 

ข้อเสียของ letrozole คืออาจทำให้ผนังมดลูกบางเช่นเดียวกับ clomiphene citrate แต่ความรุนแรงไม่มากเท่า 

Letrozole ยี่ห้อที่มีในท้องตลาด ได้แก่ Femara, Letrovitae, Letrozole alvogen

ยาฉีดกระตุ้นไข่

ในการทำเด็กหลอดแก้ว (IVF/ICSI) ต้องการได้ไ่ข่หลายใบ (ใครอยากรู้ว่าการกระตุ้นไข่มีหลักการยังไง อ่านได้จากบทความเรื่อง 'กระตุ้นไข่ทำเด็กหลอดแก้ว: หลักการ ปัญหาและวิธีการแก้ไข') ดังนั้นจึงต้องการระดับฮอร์โมน FSH ที่สูงขึ้นเป็นเวลานานเพื่อให้ถุงไข่โตขึ้นหลายใบ ดังนั้นยากระตุ้นไข่ชนิดฉีดจึงเป็นฤทธิ์ของฮอร์โมน FSH เป็นหลัก  ฮอร์โมนกระตุ้นไข่ในท้องตลาดมีหลายยี่ห้อ เนื่องจากความหลากหลายของยามาจากแหล่งที่มาของตัวยา บางตัวได้มาจากสกัดฮอร์โมนจากปัสสาวะ (human menopausal gonadotropins; hMG)  ซึ่งฮอร์โมนเป็นฮอร์โมนจากมนุษย์จริง ๆ และเป็นเทคโนโลยีแรกที่ใช้เป็นแหล่งฮอร์โมนกระตุ้นไข่ ฮอร์โมนกระตุ้นไข่ที่เป็น hMG ที่มีจำหน่ายในท้องตลาดประเทศไทย ได้แก่ Menopur®, IVF-M®, IVF-M HP®, จริง ๆ ถ้าย้อนเวลาไปสัก 20-30 ปีก่อนมียี่ห้อมากกว่านี้อีก เช่น Follimon  แต่ปัจจุบันก็เลิกทำการตลาดประเทศไทยไปแล้ว (หมอยังทันใช้นะ follimon เนี่ย) บางยี่ห้อเป็นฮอร์โมนที่ได้จากเทคโนโลยี recombinant หมายถึงการตัดต่อยีนที่สร้างฮอร์โมน FSH หรือ LH ของคนเนี่ยแหละไปใส่เซลล์อื่น อาจเป็นเซลล์จากสัตว์ เช่น Chinese hamster ovary cell ในยา Gonal-F®, Follitrope®, Puregon®, Elonva®, Pergoveris® หรือเซลล์มนุษย์ เช่น fetal retinal cell ในยา Rekovelle® แล้วใส่สารกระตุ้นให้เซลล์เหล่านี้สร้างฮอร์โมนออกมาอย่างต่อเนื่อง มีความบริสุทธิ์สูงและสามารถผลิตยาในปริมาณมากระดับอุตสาหกรรมได้ ฮอร์โมนกลุ่มนี้เรียกว่า recombinant FSH หรือ recombinant LH  อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการสังเคราะห์ฮอร์โมนในเซลล์ที่แตกต่างกัน อาจทำให้ลักษณะโครงสร้างหลังจากการสังเคราะห์ไม่เหมือนกับฮอร์โมนในร่างกายเราจริง ๆ (posttranslational modification) 

นอกจากนี้สิ่งที่จำแนกชนิดยาฉีดอีกอย่างคือส่วนประกอบของฮอร์โมน การกระตุ้นไข่ให้ราบรื่นนั้นอาศัยฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง 2 ตัว ได้แก่ FSH และ LH ซึ่งโดยทั่วไป LH ที่ร่างกายเราสร้างก็เพียงพอแล้ว แต่มีบางกรณีที่อาจต้องมีการเพิ่ม LH เข้าไปด้วย 

มาดูฮอร์โมนฉีดกระตุ้นไข่กันทีละตัวดีกว่า ว่าแต่ละตัวเป็นอย่างไร มีข้อดี ข้อเสียอย่างไรบ้าง ไปดูกัน

• Gonal-F®

Gonal-F® เป็น recombinant FSH ชนิดหนึ่ง ชื่อสามัญของยาคือ follitropin alpha โดยสังเคราะห์จาก Chinese hamster ovary cell line เรียกได้ว่าเป็นฮอร์โมนฉีดกระตุ้นไข่ตัวมาตรฐานที่ใครจะออกยาอะไรมาใหม่ต้องเอามาเปรียบเทียบด้วยนะครับ ตำรับยา Gonal-F เป็น prefilled pen โดยมีขนาดแท่งละ 300, 450 และ 900 IU ตรงปลายด้านสีแดง ๆ เป็นที่หมุนปรับขนาดยาที่ต้องการ ปากกาแบบนี้ถ้าหมุนเกินหรือขาดสามารถหมุนกลับไปกลับมาเพื่อปรับขนาดยาที่ต้องการได้นะครับ แต่อย่ากดตรงปลายเด็ดขาดนะครับยาจะไหลออกเสียเงินฟรีทันที 

ขนาดยาที่จะฉีดแต่ละวันก็แล้วแต่ว่าจะฉีดเพื่อทำ IUI หรือ IVF ปกติถ้าทำ IUI ก็ฉีด 50-100 IU ต่อวันครับ ส่วนการทำเด็กลหอดแก้วมักจะเริ่มที่วันละ 150-300 IU ต่อวัน ดังนั้นปากกาอันนึงสามารถใช้ฉีดได้หลายวันนะครับ เช่น ถ้าฉีดวันละ 150 IU ได้ปากกา 450 IU มาหลอดนึงก็ฉีดได้ 3 วัน เป็นต้น โดยในกล่องที่มีมาให้เค้าจะให้เข็มมาหลายอันเพียงพอใช้งานแน่นอน​ (กล่องนึงให้มาเป็นสิบอันแหนะ) ดังแสดงในรูปภาพที่ 5

เรื่องเข็มฉีดที่ต่อเข้ากับปากกาฉีดฮอร์โมนนี่ก็มีเรื่องกึ่งขำกึ่งเครียด หัวจะปวดกับคนไข้มาเล่าให้ฟังเหมือนกัน แต่ก่อนอื่นมาดูรูปภาพที่  6 

จากรูปภาพที่ 6 จะเห็นได้ว่าการประกอบเข็มสำหรับฉีดทำได้โดยเปิดฝากระดาษที่หัุมเข็มก่อน แล้วต่อเข็มเข้ากับ prefilled pen ที่เป็นเข็มที่ต่อกับปากกากันก่อนแล้วจึงถอดปลอกพลาสติกออก สังเกตไหมครับว่้าข้างในมีปลอกพลาสติกสีเขียว ๆ ที่หุ้มเข็มจริงอีกชั้นหนึ่ง อีปลอกเขียว ๆ เนี่ยอย่าลืมเอาออกนะครับ หมอเคยเจอคนไข้ไม่ได้เอาออกอะ ให้ยากระตุ้นไป 5 วัน กลับมาตรวจบอก ยาหมอฉีดแล้วดีจัง ไม่เจ็บเลย ฉีดแล้วมีน้ำใสๆ อยู่ที่พุงด้วย จับคนไข้อัลตราซาวดน์ปรากฎไข่ไม่โตเลย ถามไปถามมาปรากฎว่าตอนฉีดไม่ได้ถอดอีปลอกสีเขียวข้างในอะเจ้าค่ะ กล่าวคือไม่ได้ยาใด ๆ เลยค่ะ 5 วัน แถมเสียยาไปอีก 

• Follitrope®

Follitrope® เป็น recombinant FSH ชนิด follitropin alfa เช่นเดียวกับ Gonal-F โดยตำรับยาที่มีในประเทศไทยจะเป็น prefilled syringe ขนาด 75, 150, 225 และ 300 IU ดังแสดงในรูปภาพที่ 7 โดยหลักการใช้งานคือหมอสั่งโดสเท่าไหร่ก็ฉีดตามที่หมอสั่ง เนื่องจากรูปแบบเป็นไซริงค์พร้อมฉีด เวลาจะฉีดก็แค่ แกะ ฉีด ทิ้ง แค่นั้นเอง ไม่ต้องปรับโดสใด ๆ ทั้งสิ้น

• Puregon®

Puregon® เป็น recombinant FSH ชนิด follitropin beta ที่สังเคราะห์จาก chinese hamster ovary cell line เช่นกัน โดยมี 2 รูปแบบ ได้แก่ แบบ vial เป็นผงผสมน้ำเอง มีขนาด 50 และ 100 IU และรูปแบบ prefilled-cartridge มีขนาด 300 และ 600 IU ดังแสดงในรูปภาพที่ 8

ตัว prefilled-cartridge ต้องใช้กับปากกาเฉพาะของ Puregon โดยปากกานี้หากหมุนเกินห้ามหมุนกลับเด็ดขาดนะครับ ยาจะไหลออกทันที โดยหากหมุนเกินให้หมุนไปข้างหน้าต่อจนสุด แล้วกดให้เหลือ 0 แล้วหมุนใหม่

• Rekovelle®

Rekovelle เป็น recombinant FSH ชนิด follitropin delta สังเคราะห์จาก human fetal retinal cell line จึงมีการดัดแปลงโครงสร้างฮอร์โมนใกล้เคียงกับมนุษย์มากกว่า โดยขนาดยาจะแตกต่างจากยี่ห้ออื่นที่เป็น IU แต่ Rekovelle จะขนาดเป็น mcg โดยที่มีจำหน่ายเป็น prefilled pen 3 ขนาด ได้แก่ 12, 36 และ 72 mcg ปากกายี่ห้อนี้หมุนกลับไปกลับมาได้ แต่ห้ามกดเพราะยาจะไหลออกทันที ดังแสดงในรูปภาพที่ 9

• • • • Menopur®

Menopur เป็นฮอร์โมนกระตุ้นไข่ชนิดฉีดชนิด human Menopausal Gonadotropin (hMG) ซึ่งสกัดจากปัสสาวะสตรีวัยทอง และทำให้ฮอร์โมนมีความบริสุทธิ์มาก (highly purified) โดยปกติ hMG จะมีฤทธิ์ทั้งฮอร์โมน FSH และ LH แต่ฮอร์โมน LH จะคงสภาพได้ไม่นานนอกร่างกายดังนั้นกว่าจะไปถึงคนไข้ LH ก็แทบจะไม่เหลือแล้ว Menopur จึงมีการเติมฮอร์โมน hCG เข้าไปให้ออกฤทธิ์จับกับตัวรับฮอร์โมน LH แทน (LH กับ hCG สามารถจับตัวรับเดียวกันได้) หรือที่ทางบริษัทเรียกว่า hCG driven LH activity โดย menopur ต้องผสมน้ำกับผงยาเอง มี 2 แบบ คือ แบบ vial 75 IU กับ multidose ุ600 IU และ 1200 IU ดังแสดงในรูปภาพที่ 10  โดยแบบ multidose ผสมครั้งเดียวสามารถดูดไปฉีดได้หลายครั้ง โดยในกล่องยาจะมีเข็มสำหรับดูดและฉีดยามาให้ด้วย ขนาดยาก็แล้วแต่คุณหมอจะสั่งครับมีได้ตัั้งแต่ 37.5, 75, 150, 225, 300 IU 

• IVF-M™ และ IVF-M HP™

IVF-M และ IVF-M HP เป็น hMG อีกชนิดหนึ่ง แต่ไม่ได้มีการเติม hCG ลงไป ปัจจุบันในประเทศไทยยาทั้ง 2 มีเพียงชนิดเดียวคือ vial 75 IU ครับ (ต่างประเทศจะมี IVF-M HP multidose 600 IU ด้วย) ดังแสดงในรูปภาพที่ 11

• Pergoveris®

Pergoveris เป็นฮอร์โมนผสมระหว่าง recombinant FSH ชนิด follitropin-alpha กับ recombinant LH ชนิด lutropoin-alpha ในอัตราส่วน 2:1 ทำให้คนไข้ได้ทั้ง FSH และ LH (คนไข้คนไหนควรได้รับ LH สามารถอ่านได้ที่บทความนี้) Pergoveris มีจำหน่ายในรูปแบบ prefilled pen ขนาดของ FSH ที่ 300, 450 และ 900 IU ดังแสดงในรูปภาพที่ 13 โดยปากกาสามารถหมุนขนาดที่จะฉีดต่อวันขึ้นลงได้ หมุนเกินหมุนกลับได้ แต่ห้ามกดตรงปลายเพราะยาจะไหลออกทันที

รูปภาพที่ 16 แสดงตัวอย่างรอบเตรียมผนังมดลูกย้ายตัวอ่อนแช่แข็ง

เอสโตรเจนกินกับทาต่างกันอย่างไร

ฮอร์โมนเอสโจนเจนมีหลายรูปแบบในการใช้ทั้งรับประทาน ทาผิวหนัง สอดช่องคลอด การบริหารยาที่แตกต่างกันมีผลต่อร่างกายแตกต่างกัน รายละเอียดสามารถอ่านได้ที่บทความนี้ ดังแสดงในรูปภาพที่ 18

ยาอื่น ๆ - ยาคุมกำเนิด 

นอกเหนือจากยาชุดหลักดังที่ได้กล่าวไปแล้ว ในบางกรณีอาจมีการได้รับยาอื่น ๆ เช่น ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมทั้งฮอร์โมนต่ำมาก ต่ำและปานกลางเพื่อทำให้ประจำเดือนมา หรือกดให้ถุงไข่ที่ไม่ตก (luteinized unruptured follicle) ยุบ เพื่อวางแผนการรักษาต่อไป ดังแสดงในรูปภาพที่ 21 

หวังว่าบทความนี้จะช่วยใหัพอเข้าใจการรักษาง่ายขึ้นบ้างนะครับ

ด้วยความปราถนาดี

เอกสารอ้างอิง

• Prodromidou A, Anagnostou E, Mavrogianni D, Liokari E, Dimitroulia E, Drakakis P, Loutradis D. Past, Present, and Future of Gonadotropin Use in Controlled Ovarian Stimulation During Assisted Reproductive Techniques. Cureus. 2021 Jun 15;13(6):e15663. doi: 10.7759/cureus.15663. PMID: 34277255; PMCID: PMC8280946.

• GONAL-f®: The originator r-hFSH-alfa | Merck Group. In

• Puregon® P, Beta F: PUREGON ® (follitropin beta) PATIENT MEDICATION INFORMATION READ THIS FOR SAFE AND EFFECTIVE USE OF YOUR MEDICINE.

• Follitrope®｜Superovulation Inducer ｜ LG Chem Life Sciences Company. In.

• Ferring announces abstract of the first prospective, multi-national, real-world study of Rekovelle® (follitropin delta) at the congress of the Pacific Society for Reproductive Medicine - Ferring Global. In.

• MENOPUR® (menotropins for injection) | Official Site. In.

• IVF-M HP Multidose ｜ Superovulation Inducer ｜ LG Chem Life Sciences Company. In.

• Pergoveris®:Pen combination of r-hFSH and r-hLH | Merck Group. In.

• How to use Elonva This booklet is only for patients prescribed Elonva.